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精于工，匠于心，践于行。
“匠人精神”，宽泛而言，是指对工作、事业的精益求精的态度，是把工作或一件事情、一门手艺当作信仰的追求。它并不局限于制造领域或手艺行当，而关键在“精神”二字，在肿瘤治疗领域也是如此。医院呼吸与危重症医学科张力教授也力求在工作当中践行“匠人精神”——“力践匠行”免疫不良反应（irAEs）跨院多学科研讨项目于近日以线上讨论的模式召开，会上专家云集，共同讨论irAEs经典病例与对应解决措施，旨在为患者带来更安全、更有效的治疗。医院张力教授担任本次大会主席，医院多学科诊疗（MDT）团队专家有：神经内科管宇宙教授、心内科郭潇潇教授、呼吸与危重症医学科斯晓燕教授，并由斯晓燕教授担任大会主持，另外还特别邀请了福建医科医院肿瘤内科詹颖教授、卢翠萍教授、邱子丹医师，医院肿瘤内科原少斐教授、陈孝强医师。本次大会共分享了4个经典临床病例，众专家共同讨论并分享交流irAEs的处理经验，本文重点整理了2个病例的精华内容。怀匠心，践匠行｜病例一邱子丹医师带来了一例免疫相关性心脏损伤合并重症肌无力的“复杂”病例分享，病例概况如下：
病史介绍：
患者，男，58岁，既往有乙肝肝硬化、脾大病史，无自身免疫性疾病。年3月体检发现前纵隔、胸膜占位，未重视及处理。后因活动后胸闷、气促加重，年3月就诊我院，胸腔镜活检病理证实胸腺瘤，B3。临床诊断：胸腺瘤B3型并胸膜多发转移IV期治疗经过：一线治疗为年4月14日——年8月6日予患者CAP方案即“顺铂40mgD1-2+表柔比星60mgD1、50mgD2+环磷酰胺mgD1，q21d”化疗6周期。一线治疗评价：2、4周期后疾病稳定（SD）（较前稍缩小），6周期后复查CT增强：“左侧胸膜多发转移，部分较前明显增大；肠系膜密度增高，多发结节、条索状软组织影，考虑转移可能”，疗效评价为疾病进展（PD）。患者二线治疗拒绝继续化疗，遂选择舒尼替尼靶向治疗2周期（年9月-年11月），评价：PD后线治疗：年12月7日予PD-1抑制剂免疫治疗1周期。不良反应：患者年12月28日入院准备行第2周期免疫治疗时出现不良反应，症状为入院前1天开始出现视物模糊、视物重影、畏光、流泪，伴疲乏、稍感胸闷、气促，右肩颈僵硬酸痛不适；查体后发现患者左眼上睑下垂，左眼外转位，右眼内转、左眼内转及上下转均受限。双侧瞳孔等圆等大，对光灵敏。鼻唇沟对称、伸舌居中，四肢肌力、肌张力正常。心肺腹查体未见阳性体征。年12月27日查BNP+TNI：TNI0.ng/ml；心肌酶谱：CK-MBIU/L,CKIU/L,ASTIU/L，LDHIU/L；其余未见异常。患者年12月28日入院后急查心肌酶谱、免疫全套、动脉血气等，检查结果详见下图：图1患者入院后检查结果
不良反应治疗经过：
根据以上检查结果，考虑该患者为免疫相关性心脏损伤合并免疫相关性肌炎，重症肌无力（眼肌型）待排。嘱患者吸氧、绝对卧床休息；大剂量激素冲击、护胃等治疗。年12月28日予甲强龙mg，患者出现视物重影、左眼睑下垂加重；年12月29日——年12月31日予甲强龙mg/d冲击治疗，患者视物及眼睑下垂症状明显好转，胸闷好转；年1月1日甲强龙剂量调整为mg。年1月2日患者突然出现胸闷、气促明显加重，呼吸无力。相关检查结果：BNP+TNI：BNPpg/ml，TNI0.ng/ml；心肌酶谱：CK-MB92IU/L,CKIU/L,AST92IU/L，LDHIU/L。心电图结果提示窦性心动过速；动脉血气分析结果提示患者为II型呼吸衰竭。图2患者动脉血气分析结果治疗期间患者相关指标变化如下图所示：图3年12月27日——年1月2日患者相关指标变化年1月2日患者转重症监护室，予无创呼吸机辅助通气、甲强龙mg激素冲击等处理。詹颖教授总结道：“在恶性肿瘤的治疗当中，大家都知道免疫治疗是目前的热点。在我们科治疗的经验当中，也有不少患者从中获益，甚至达到完全缓解（CR）的效果。但是本例病例仍有一些值得讨论的问题：患者出现重症肌无力到底是疾病本身引起的还是治疗相关的？胸腺瘤B3型使用免疫检查点抑制剂治疗的证据是否充分？也希望各位老师能够多多指点。”
名家精释
对于该病例，邱子丹医师提出了以下4个问题，神经内科管宇宙教授、心内科郭潇潇教授展开了精彩点评：患者初始表现为眼肌症状，是免疫相关性肌炎还是重症肌无力表现？如何鉴别？治疗过程中肌酶学指标明显好转，但年1月2日却出现了变症，考虑重症肌无力累及呼吸肌可能，是与胸腺瘤原发病有关？还是与免疫治疗有关？关于治疗，据文献报道40%-50%重症肌无力患者使用大剂量激素时会诱发肌无力危象，因此，在出现免疫相关性肌炎、重症肌无力尚无法排除时，是否应该使用激素联合丙种球蛋白治疗？该患者免疫相关性心脏损伤是否诊断成立？针对本例患者存在的心脏损伤方面的问题，郭潇潇教授表示：我认为这例患者很有可能同时合并了免疫治疗相关性心脏损伤，因为其肌钙蛋白确实存在轻度升高。在临床实践当中，许多患者确实是骨骼肌和心肌一起受累。本例患者应用了免疫治疗后产生了比较严重的骨骼肌副作用，心肌副作用也极有可能同时出现。从‘一元论’的角度来解析，如果通过骨骼肌的活检能够进一步证实存在免疫治疗相关性副作用，也能够更加证实该患者同时存在心脏损伤。随后，管宇宙教授对该患者出现的神经*性症状进行了分析以及诊疗经验分享，管宇宙教授谈道：患者出现了特征性症状眼睑下垂，神经内科一般会考虑颅内病变，比如神经核团或是神经受损，可通过影像学检查手段进行鉴别；第二会考虑重症肌无力；第三就是眼外肌肌炎。在其它检查结果欠缺的情况下，鉴别重症肌无力和眼外肌肌炎有一个非常简单的方法即新斯的明试验，肌注1-1.5mg的新斯的明，然后每隔10分钟记录肌肉的运动情况，形成动态观察，再对应临床重症肌无力量表，进行疾病的判断。如果新斯的明试验为阳性，即可诊断为重症肌无力。根据以往的经验，该患者大概率考虑为重症肌无力，由免疫治疗引起的重症肌无力和普通的、无明确病因的重症肌无力确实差别很大，其中一个区别就是前者发病、进展快。同时重症肌无力的患者，往往合并心肌和骨骼肌的损害，有些患者肌酸激酶升高不只是来源于心肌，还有骨骼肌来源，心肌和骨骼肌的同时损害也就预示着患者的不良预后。免疫相关重症肌无力的治疗和其它免疫相关不良反应的治疗有所不同——考虑重症肌无力危象时，起始治疗一般会使用丙种球蛋白进行冲击治疗，而不是激素。因为丙种球蛋白质是直接治疗封闭抗体的，而激素实际上是通过抑制B淋巴细胞从而发挥作用，二者作用机制存在区别。如果在早期使用激素大剂量冲击，反而会抑制其他通路的保护性炎症反应，即前期会有病情的加重。因此，医院的经验来看，重症肌无力早期治疗考虑使用丙种球蛋白和口服激素。但该患者比较特殊，由免疫治疗引起的重症肌无力多伴有多器官受损，一般建议激素联合丙种球蛋白进行冲击治疗。同时临床医生也要考虑心脏耐受功能，可以将剂量稍微减量或者连续用药三天后密切观察，丙种球蛋白2-3周后可复用。最后，针对患者重症肌无力是胸腺瘤造成的还是免疫治疗造成的问题，我认为B3型胸腺瘤不管是术前还是术后都容易合并重症肌无力，从而容易诱发危象，但本质原因从生物学指标上来看是很难鉴别的。患者重症肌无力的原因胸腺瘤不除外，同时可认为免疫治疗是触发因素。怀匠心，践匠行｜病例二陈孝强医师分享了一例格林巴利综合症，病例概况如下：
病史介绍：
患者1年前体检发现“左肾恶性肿瘤伴骨转移”，医院行肾穿刺活检，病理为“左肾低分化肾细胞癌，倾向肉瘤样癌”，年9月2日予培唑帕尼靶向治疗，年10月24日因肝功能损害停药，年11月28日改阿昔替尼靶向治疗，于年8月12日行信迪利单抗mg免疫治疗，患者3天前无明显诱因下出现全身乏力。电解质检查提示低钾血症，今为求进一步治疗，遂来我院门诊就诊，拟“左肾恶性肿瘤术后、肺继发恶性肿瘤、低钾血症”收住入院。初步诊断：左肾恶性肿瘤伴骨转移（左髂骨、左股骨）、低钾血症。不良反应：患者年9月9日电解质提示：血钾2.47mmol/L。接报后即刻予以评估，患者无胸闷心悸，无恶心呕吐等不适，给予静脉及口服补钾治疗。年9月13日复查电解质：血钾3.76mmol/L。年9月13日查体：双侧克氏征、布氏征、巴氏征反射阴性，四肢肌力IV级。年9月15日查体：双侧克氏征、布氏征、巴氏征反射阴性，上肢肌力III级，下肢肌力II级。补钾治疗后患者肌力快速出现进行性下降。追问病史，感冒后起病，表现为肢体疼痛、乏力，入院后四肢肌力进行性下降。结合肌电图提示多发周围神经髓鞘损害考虑急性格林巴利综合症。初步诊断患者为免疫介导性神经周围病变；格林巴利综合症（G3）。小贴士：格林巴利综合征是一组器官特异性的免疫介导的反应，常由于前驱感染的微生物具有与人体组织类似的抗原成分而诱发，由细胞及体液免疫共同参与致病，但其确切的致病抗原至今尚未查明。
不良反应治疗经过：
患者于年9月15日至年9月20日接受甲钴胺ugqd+甲泼尼龙mgqd+丙种球蛋白20gqd治疗。请会诊后，建议根据irAEs处理指南继续予激素联合丙种球蛋白治疗，注意激素副作用，待继续完善相关检查评估。年9月21日脑脊液检查进一步证实了患者格林巴利综合症诊断。年9月21日至年9月27日予以甲泼尼龙减量80mgqd+甲钴胺ug+维生素B1mg。患者经治疗后肌力逐渐恢复。
图4图源：中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的*性管理指南原少斐教授总结道：本例患者因“双下肢无力”入院，并在补钾治疗后症状进行性加重，排除了中枢神经损伤后，考虑为格林巴利综合症。经过激素以及丙种球蛋白治疗之后患者肌力逐渐恢复，经过康复治疗之后，患者目前可以正常自行活动。由于患者出现了严重格林巴利综合症，后续免疫治疗永久停用。
名家精释
管宇宙教授对此病例进行了精彩点评：本例病例不管是诊断还是治疗药物的选择都是比较合理的，因此该患者的预后也较好。格林巴利综合症总体预后以及生命危及程度会比重症肌无力更低，但周围神经病变的恢复是需要一段时间的。辅助检查方面，虽然神经电生理异常和腰椎穿刺都不是诊断格林巴利综合症的必要条件而是主要用于鉴别，但如果神经电生理出现异常，就可能提示华勒氏变性或者脱髓鞘疾病无法修复。原少斐教授提道：免疫治疗相关神经*性包括外周神经*性和中枢神经*性，从既往的报告来看，发生比例并不是特别高。但在真实世界当中，医院，很多患者一般体力状态比较差、年龄比较大或者是肿瘤负荷比较高，免疫治疗相关神经*性的发生率可能比研究数据更高一些。在这里，我也想请教管宇宙教授应该如何早期鉴别出神经*性的患者？哪些是免疫治疗相关神经*性的高危人群？对此，管宇宙教授解释道：免疫相关神经*性的高危人群包括老年患者、糖尿病患者以及营养状况不好的患者。但这都是假设，因此我建议可以在科室内开展前瞻性队列研究，登记入库所有使用ICIs的患者，从而发现更多免疫相关神经*性发生的高危因素。并且肿瘤科患者在应用ICIs之前可以与神经科医生进行沟通，进行神经科查体以及病史询问以降低后续用药造成神经*性的风险。除了对免疫相关心肌炎、重症肌无力、格林巴利综合症等治疗经验的讨论与分享以外，呼吸与危重症医学科张力教授和斯晓燕教授还对免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）的治疗经验进行了分享，张力教授表示：对于间质性肺炎的诊断和治疗，首先如果临床医生发现了肺部影像学的改变，在不能排除感染的情况下，可以在早期经验性地使用抗生素以及糖皮质激素；其次，对于感染的治疗，应该适当把丙种球蛋白的应用时机前移；最后，无论是治疗还是诊断遇到困难，利用支气管镜对呼吸道内的状况进行实时监测是非常必要的，可以用于判断下一步的治疗重点方向是感染还是CIP。如果没有更多的感染学证据，可以将其看作为激素抵抗型或是激素依赖型，在减量的过程中就可能要加用其它的免疫抑制剂。治疗初期的目的是抑制淋巴细胞的功能，但是如果效果不好，就应该选择免疫抑制剂比如麦考酚酸酯等达到淋巴细胞耗竭的目的。斯晓燕教授表示：CIP治疗使用激素一般来说起效比较快，2-3天治疗后即可看到症状包括氧饱和度的改善。CIP初始治疗剂量可根据不同严重程度以及指南的建议来制定，G2分级甲强龙剂量为1-2mg/kg/d，G3-G4分级甲强龙剂量建议为2mg/kg/d。轻症总体疗程控制在4-6周，重症可延长至8周。在治疗中间激素减量的过程中，可以考虑联合磺胺预防肺孢子菌肺炎（PCP）。在本次“力践匠行”irAEs跨院多学科研讨项目的最后，张力教授总结道：“了解irAEs的对应处理措施，能够为使用ICIs的患者带来更好的预后。同时此次大会也能够帮助不同层级的医生对irAEs相关治疗知识进行丰富和重温，也感谢神经内科、心内科等科室同道的参与，期待我们下一次在线上能够再次相见，讨论共同关心和感兴趣的临床治疗话题。”想知道无症状性心肌炎如何处理？患者出现免疫相关性心脏*性后能否重启免疫治疗？CIP和感染到底该如何鉴别？更多精彩分享，可扫描下方海报
